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Sindrome dell'X fragile Stampa

La Sindrome dell’X fragile è una tra le più frequenti cause di ritardo mentale ereditario. Si tratta di una malattia dovuta all’alterazione (mutazione) di un gene situato sul cromosoma X, una delle due tipologie di cromosoma sessuale. Il nome X fragile deriva dal fatto che la mutazione del DNA provoca una modificazione della struttura del cromosoma X che, visto al microscopio, presenta una “strozzatura” nell’estremità distale del braccio lungo, dove è situato il gene FMR1.
Non sempre questo tipo di disturbo genetico è di facile identificazione, non avendo, (come, ad esempio, nel caso della sindrome di Down) caratteristiche fisiche così ricorrenti ed evidenti, e presentandosi in forme di gravità differente. Sia i maschi che le femmine possono esserne affetti, anche se generalmente sono i maschi ad essere più severamente compromessi, e per questo più facilmente identificati. Questo è dovuto alle particolari caratteristiche della mutazione genetica all’origine di questa sindrome. Poiché, quindi, gli aspetti genetici sono importanti per poter comprendere la variabilità delle manifestazioni somatiche e comportamentali di questo disturbo, si ritiene opportuno darne una breve, ma esauriente, descrizione.

Il lettore interessato può inoltre trovare indicazioni sintetiche arricchite da immagini e schemi in appositi ppt 2009/10 e ppt 2010/11, preparati per le lezioni del corso di Disabilità cognitive (Prof. Renzo Vianello, Facoltà di Psicologia, Università di Padova). 

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xfragilegeneticpeople.com.jpgAspetti genetici. In corrispondenza del sito fragile (nell’estremità distale del braccio lungo) del cromosoma X è situato il gene FMR1. Questo gene è deputato ad insegnare alla cellula come generare FMRP, ovvero una proteina che compone importanti strutture cerebrali, e quindi alla base del normale funzionamento del cervello. Il gene FMR1 contiene, nella parte iniziale, una sequenza ripetuta di tre basi nucleotidiche (Citosina, Guanina, Guanina; ovvero tripletta CGG). Normalmente questa tripletta è ripetuta un numero relativamente basso di volte, compreso tra 6 e 56, e viene trasmessa stabilmente attraverso le generazioni. Alcuni soggetti presentano un numero maggiore di ripetizioni di CGG. Quando il numero di triplette CGG supera le 56 ripetizioni, la sequenza di DNA diventa instabile e nel passaggio alle generazioni successive il numero di ripetizioni CGG tende ad aumentare. In particolare le persone che possiedono un numero di ripetizioni CGG comprese tra 56 e 200 vengono definite portatori sani della permutazione. In questo intervallo l’espansione CGG consente al gene FMR1 di funzionare ancora e quindi non provoca alcun sintomo della malattia, anche se il rischio è quello di trasmetterla alla prole. Nelle persone affette dalla sindrome, invece, il numero di ripetizioni CGG supera le 200 copie. L’espansione della tripletta CGG , a cui si associa un’ulteriore modificazione del DNA, detta mutilazione, provoca il mancato funzionamento del gene FMR1, e viene definita mutazione completa.
La modalità di trasmissione della sindrome X fragile presenta alcune caratteristiche peculiari. Infatti poiché il gene è localizzato sul cromosoma X, la malattia si manifesta in modo diverso nei due sessi. I maschi con la mutazione completa sono sempre affetti, mentre solo circa la metà delle femmine con la mutazione completa presenta i sintomi della malattia. Ciò accade perché queste ultime, possedendo 2 cromosomi X, hanno anche una copia del gene che può funzionare correttamente. Maschi e femmine portatori della mutazione, invece, sono clinicamente normodotati. Nel passaggio alle generazioni successive la permutazione può espandersi: le ripetizioni CGG aumentano di numero e quando superano le 200 copie diventano mutazione completa. Tuttavia il gene FMR1 può esistere nello stadio di permutazione in una famiglia per parecchie generazioni senza che causi alcun problema di sviluppo. E’ da sottolineare che la tendenza all’espansione della sequenza ripetuta CGG si verifica solo quando la permutazione è trasmessa dalla madre, poiché durante la maturazione dell’ovulo materno o nelle prime fasi della crescita embrionale ha il tempo di espandersi a maturazione completa. Quindi una madre portatrice sana avrà il rischio del 50% di avere dei figli maschi affetti e del 50% di avere delle femmine con la mutazione completa, delle quali solamente la metà presenterà i sintomi della malattia. Quando la permutazione è trasmessa dal padre, invece, rimane stabile. In questo caso, quindi, le figlie femmine riceveranno la permutazione senza che avvengano variazioni nel numero delle triplette CGG. I figli maschi, invece, ricevono dal padre il cromosoma Y; pertanto non sono a rischio di ereditare la permutazione.

Recenti indagini epidemiologiche svolte nella popolazione generale hanno stimato che la frequenza dei portatori sani sia variabile tra 1:100 e 1:500 persone. La frequenza invece delle persone colpite dalla sindrome si aggira attorno a un caso su 4.000 negli individui di sesso maschile e 1 su 8.000 per il sesso femminile.

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Caratteristiche fisiche e neurologiche. Nei maschi colpiti dalla sindrome X fragile le principali caratteristiche, presenti all’incirca nell’80% dei casi, sono viso stretto e allungato, con fronte e mandibola prominenti, orecchie più basse della media, con padiglioni auricolari grandi e prominenti e, sopra gli otto anni, macroorchidismo, ovvero ingrossamento dei testicoli. Queste caratteristiche possono essere meno evidenti nel periodo prepuberale e manifestarsi in modo marcato solo in seguito. Altre caratteristiche fisiche comuni, anche se meno frequenti, sono palato ogivale, affollamento dentario, basso tono muscolare, iperestensibilità delle articolazioni, piede piatto, prolasso della valvola mitrale. Comunemente si osserva un elevato peso alla nascita, una crescita eccessiva nei primi anni di vita, microcefalia, ipotonia e precoce arresto della crescita. Nelle femmine queste caratteristiche sono tendenzialmente meno evidenti, anche se alcune di esse manifestano comunque i tratti facciali tipici della sindrome.
L’analisi neurologica ha evidenziato anomalie diffuse del sistema nervoso centrale, particolarmente evidenti a livello dell’emisfero non dominante, delle aree parietali e della fossa posteriore. I limitati dati neuropatologici disponibili indicano un’immaturità dendritica associata alla diminuzione delle aree di contatto sinaptico.
In circa il 20% dei maschi affetti sono presenti crisi epilettiche, che si risolvono con l’età nella maggior parte dei casi.
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Caratteristiche del comportamento. Dal punto di vista del comportamento i soggetti colpiti da X fragile sono spesso estremamente distraibili ed impulsivi. Possono avere una capacità di attenzione molto limitata e molti di loro tendono ad essere iperattivi. Quest’ultimo disturbo tende a diminuire con l’età, mentre le difficoltà di attenzione restano fonte di problemi sia nell’adolescenza che nell’età adulta. Inoltre, i maschi con sindrome X fragile possono mostrare inusuali atteggiamenti, quali, ad esempio, morsicarsi le mani e le braccia o sbattere le mani quando sono in condizioni di eccitamento o sovrastimolazione.
Spesso gli individui di sesso maschile con X fragile, manifestano comportamenti di tipo autistico, quali ad esempio uno scarso contatto oculare con l’interlocutore, avversione nell’essere toccati, atteggiamenti stereotipati e ripetitivi, linguaggio ripetitivo, rigidità negli interessi, difficoltà ad accettare i cambiamenti della loro routine abituale,                      Atoz.kompassitalia.it

fatto che provoca in loro attacchi d’ira o problemi di comportamento. Tuttavia, solo una minoranza mostra autismo. La maggior parte dei maschi colpiti è affettuosa ed ha interesse a stringere relazioni sociali anche se mostra notevoli difficoltà nelle interazioni e tende ad essere schiva ed ansiosa. Inoltre, in contrasto con l’ecolalia relativamente priva di significato che è associata all’autismo, le forme autoripetitive osservate negli individui con X fragile sono considerate importanti fattori comunicativi, che permettono di mantenere l’interazione sociale, pur in presenza di difficoltà di elaborazione dell’informazione.

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Caratteristiche sensoriali. Spesso i soggetti con X fragile mostrano un’intolleranza tattile. Si tratta della tendenza a reagire con emozioni e comportamenti negativi al fatto di essere toccati. Alcuni inoltre sono anche esageratamente sensibili alle luci ed ai rumori. Questo problema prende il nome di intolleranza sensoriale.
Gli individui con X fragile possono mostrare anche segni di insicurezza gravitazionale e preferire di avere sempre entrambi i piedi contemporaneamente a terra. Possono aver paura a trovarsi in alto, ad arrampicarsi, a salire sulle scale. Inoltre essi possono avere difficoltà a discriminare le informazioni sensoriali essenziali da quelle non essenziali.

Caratteristiche motorie fini.I soggetti X fragile hanno scarse caratteristiche di motricità fine o di controllo delle proprie mani e dei muscoli delle dita. Scrivere è estremamente difficile per loro, probabilmente a causa dello scarso tono muscolare, dell’iperestensibilità delle giunture delle dita, e della loro limitata abilità nel pianificare e portare a termine azioni motorie fini complesse. Per gli stessi motivi, anche abbottonarsi i vestiti, tagliare e mangiare in maniera appropriata possono costituire un problema. Tali difficoltà, insieme ai problemi dell’elaborazione delle informazioni sensoriali, fanno sì che questi soggetti spesso non siano in grado di vivere in modo autonomo.

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Caratteristiche del linguaggio. Le difficoltà del linguaggio variano dalla completa assenza del linguaggio a disturbi lievi della comunicazione verbale. Il quadro caratteristico è quello di un eloquio disordinato, caratterizzato da un ritmo veloce e fluttuante nel parlare, con occasionali distorsioni, ripetizioni confusioni ed aritmie; tutto questo è associato a difficoltà nel mantenere l’attenzione su di un argomento, digressioni e revisioni. La conversazione è solitamente poco fluente, le frasi sono lasciate incomplete e sono presenti ecolalia e perseverazione verbale. Il discorso è spesso di tipo scherzoso con tono altalenante (tipo litania). Sono stati riscontrati anche problemi di articolazione, probabilmente dovuti alla particolare combinazione della struttura ogivale del palato, con la rilassatezza dell’articolazione temporo-mandibolare e le difficoltà di elaborazione centrale.

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41-4-kevin-final[1].jpgCaratteristiche cognitive. Le difficoltà di apprendimento sono comuni e più evidenti nei maschi, sebbene anche le loro capacità cognitive possano essere molto variabili. Approssimativamente, l’80% dei maschi con questa sindrome manifesta difficoltà di apprendimento che sono di solito di grado lieve o moderato, mentre in circa il 30% dei casi tali difficoltà sono gravi. Il livello cognitivo sembra essere in relazione al numero di sequenze ripetute di CGG ed al grado di mutilazione (Abrams e coll., 1994). Si osserva una caratteristica irregolarità nel profilo delle varie capacità: le abilità verbali sono superiori a quelle non verbali, il vocabolario è relativamente ricco, è presente una buona capacità di imitazione verbale. Questi soggetti tendono ad avere risultati migliori in compiti che enfatizzano le abilità di apprendimento simultaneo piuttosto che in quelle di apprendimento sequenziale. Essi sono inoltre in grado di eseguire alcuni compiti visuo-percettivi, ed hanno una buona memoria a lungo termine, soprattutto visiva. Gli individui con questa sindrome sono invece molto carenti in attività che richiedono ragionamento astratto, elaborazione sequenziale, abilità visuo-spaziali, memoria uditiva e visiva a breve termine, pragmatismo, concentrazione e concetti numerici (Dykens e coll., 1987). Le difficoltà maggiori vengono incontrate nell’elaborazione dell’informazione nuova e sequenziale, mentre sembrano meno svantaggiati nell’apprendimento scolastico di informazioni verbali che si riferiscono a fatti concreti. Lo sviluppo intellettivo sembra ridursi con l’età e il calo maggiore avviene nelle fasi iniziali dell’età puberale. Questo può almeno in parte essere attribuito al fatto che, per adolescenti ed adulti, i test cognitivi presuppongono un aumento nelle difficoltà nei problemi da risolvere e nei compiti di ragionamento e di elaborazione sequenziale dell’informazione, ambiti nei quali gli individui con sindrome da X fragile sono particolarmente deboli.

Le femmine con sindrome X fragile presentano meno problemi, anche se qualitativamente simili, rispetto ai maschi. Per questo motivo, parecchie di esse non sono state mai diagnosticate. Alcune di esse manifestano difficoltà di apprendimento, mentre altre si collocano al limite della norma per quanto riguarda le abilità intellettive. I problemi più spesso presenti sono deficit nella preformance, disturbi di apprendimento, specifiche disabilità di apprendimento in matematica, deficit nelle abilità visuo-spaziali, problemi nella memoria uditiva a breve termine, difficoltà nella pianificazione, resistenza allo sforzo, problemi nell’elaborazione di strategie di risoluzione dei problemi, nell’autocontrollo, nelle autoverifiche. Sono evidentio anche difficoltà di formazione di concetti astratti e di elaborazione dell’informazione, così come pensieri perseveranti, difficoltà di attenzione (con o senza iperattività), impulsività, digressioni, difficoltà nel mantenere l’attenzione su un dato argomento e ritardo motorio.
Nelle femmine con sindrome da X fragile si osservano inoltre, estrema timidezza, ansia, esitamento sociale, fuga dallo sguardo e scarsi contatti visivi. Queste caratteristiche possono essere evidenti già in fase prescolare e persistere lungo tutta l’adolescenza fino all’età adulta.

S. L.

 

Fonti immagini: immagine1 aminocure.cz; Immagine2geneticpeople.com; immagine3 atoz.kompassitalia.it; immagine4 archive.eurodis.org

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Per approfondire

Associazione Italiana Sindrome X Fragile http://www.xfragile.net/

 

 


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